直击SPS2019第一天主旨演讲:干细胞模型在人类神经系统疾病中的应用

2019-09-25 14:36:48

9月23号国际安全药理学学会(safety pharmacology society, SPS)年会在西班牙巴塞罗那隆重召开,来自世界各地的学术界、产业界和监管部门的相关人士汇聚一堂,将就当下安全药理学最热门话题及相关研究进行深入交流与探讨。

 

自首次衍生出患者特异性诱导多能干细胞以来,在药物研发的精确模型系统方面取得了令人瞩目的进展。首日的主旨演讲中,来自哈佛干细胞研究所的Dr. Eggan发表了主题为干细胞模型在人类神经系统疾病中的应用的演讲,与大家分享了开发稳定的、可复制的模型系统,用于研究几种神经系统疾病,并将其用于探索研究中。包括对ALS(肌萎缩侧索硬化症)2a期临床试验结果的讨论,该临床试验由iPSC衍生的神经元作为治疗方案。

 

ALS(俗称渐冻人症)是一种破坏患者机体神经细胞并导致残疾的进行性神经性疾病,通常会影响大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞,造成运动神经元死亡,从而让大脑无法控制肌肉运动。著名物理学家霍金就被这种疾病折磨了50多年(图1),目前临床上并没有有效的疗法来治疗ALS患者。

1ALS患者霍金

 

ALS与基因突变密切相关,但发病机制尚未明确。这为开发治疗神经退行性疾病的药物和方法带来了很大困难。iPSC技术的发展为退行性疾病治疗带来了曙光,但是目前对干细胞应用仍存在着很多顾虑比如细胞是否足够成熟、能否能反映出疾病表型、模型是否稳定等方面。

 

以往的神经兴奋性研究表明,ALS患者运动轴突过度兴奋,可能会加剧神经元的死亡。我们是否可以用iPSC技术建立病人功能性模型,为药物研发提供靶点呢?答案是肯定的,在ALS病人来源的iPSC分化得到的运动神经元中也检测到了神经元超兴奋性和超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变SOD1A4V。SOD1A4V/+ ALS患者源性运动神经元相对于对照组运动神经元延迟整流钾电流振幅降低,这一缺陷可能是其超兴奋性的基础(图2)。体外实验中,加入钾离子通道的激动剂之后运动神经元的存活率得到了提升。因此,可以证实iPSC分化来的运动神经元可以作为体外研究ALS发病机制,以及靶向药物研发模型。

2ALS病人运动神经元中超兴奋性

 

Dr.Eggan在会上还跟参会者分享了治疗ALS的药物中靶向Kv7.2/7.3药物研发的策略,通过病人来源的运动神经元的应用,帮助研发者获得精准的ALS的电生理表型,辨别药物对运动神经元的影响,从而确定不同剂量的药物对运动神经元的影响。

 

从第一个病人iPSC的建立到ALS模型成功地生物标记物研究,iPSC技术在药物研发上的应用越来越成熟。未来随着精准医学的发展,iPSC技术将在个性化医疗上发挥更大的作用。

 

作为国内领先的干细胞研究公司,南京艾尔普与多家科研单位合作,目前已经成功建立了包括ALS在内的90多条iPSC细胞系,期待为您的药物研发提供精准的体外细胞模型。

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